Hypotes angående biologiska mekanismer bakom neurastena symtom, mental uttröttbarhet respektive kronisk smärta
(2006-03-31)

Texten utgår till största delen från Elisabeth Hansson och Lars Rönnbäcks hypotes och publikationer [1][2][3]. De är verksamma vid institutionen för neurovetenskap, Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet.

Astrocyter, som är en typ av gliaceller, är hjärnans vanligaste cellslag. De har, genom att de bildar ett tredimensionellt nätverk, ett strategiskt läge mellan blodkärl och nervceller [4]. De omsluter de senares synapser och lyssnar på nervcellernas aktivitet och registrerar blodserums sammansättning och mängden neuroaktiva ämnen i den extracellulära vätskan i hjärnan. Astrocyter äger förmågan att genom en kalciumvåg dels koordinera signaleringen inom ett område, dels sprida störningar till andra områden i hjärnan; också till annars opåverkade områden. De uttrycker membranreceptorerna för de flesta kända neurotransmittorerna. Receptorerna är kopplade till signalöverföringssystem i cellmembranet, och budskap kan således föras från utsidan och in i cellens inre.

Cellerna har även transportsystem för aminosyror och har t ex en stor kapacitet att ta upp glutamat från det extracellulära rummet. Glutamat är den viktigaste excitatoriska signalsubstansen i hjärnan och glutamatneuron aktiveras av alla former av sensorisk stimulering.

Astrocyternas upptag av glutamat innebär också en ökad mängd kalciumjoner inne i cellerna. En kalciumkommunikation mellan cellerna kan aktivera vissa enzymsystem, öppna kalciumberoende kaliumkanaler, påverka cellernas membranpotential och deras förmåga att ta upp glutamat.

Noradrenalin och serotonin finns i den extracellulära vätskan; noradrenalin ökar glukosbildningen i astrocyterna och kan därmed underlätta en högre nervcellsaktivitet.

Långvarig psykisk belastning, hjärnskada, infektion eller inflammation i centrala nervsystemet leder till en hög koncentration av specifika ämnen som arakidonsyra, cytokiner, kväveoxid, fria radikaler och endoteliner.. Dessa ämnen har – liksom lågdosexponering för bly och kvicksilver – i modellförsök visats minska astrocyternas förmåga att ta upp glutamat, försämra kommunikationen i astrocytnätverket och/eller depolarisera cellerna. Koncentrationskrävande uppgifter med återföljande hög nervcellsaktivitet kan vid nämnda påfrestningar/expositioner resultera i ökande glutamat- och kaliumnivåer runt nervcellerna. Precisionen i glutamatsignaleringen minskar då, vilket leder till att intag och bearbetning av information blir mindre distinkt. En ökad mängd glutamat leder också till att astrocyterna svullnar. Eftersom avståndet mellan nervcells- och astrocytmembranerna på sina håll är mycket litet leder även en liten volymökning till att koncentrationen av neuroaktiva ämnen förändras drastiskt i nervcellernas omgivning. Nervcellernas retbarhet kan öka något och man vet, åtminstone från djurförsök, att det finns en bana från basala frontala cortex på vänster sida som hämmar locus coerulusaktiviteten i hjärnstammen. Därmed minskar noradrenalinmängden i hjärnbarken, med sämre uppmärksamhet som resultat.

Minskad uppmärksamhet i kombination med minskad precision i intaget och bearbetningen av informationen i hjärnan kan vara orsaken bakom de neurastena symtomen [5]: sämre koncentrationsförmåga, inlärningskapacitet och minne. Då patienten blir medveten om dessa symtom utvecklas en oro och ångest som ytterligare ökar nervcellsaktiviteten i centrala delar av hjärnan i en ond cirkel. En av konsekvenserna kan vara att serotoninhalten i hjärnbarken kan minska.

Beträffande mental uttröttbarhet [6][7][8] finns enligt senare års forskning allt mer stöd för att det gliala transportproteinet GLT-1 har betydelse för reglering av glutamattransmissionen.

Studier visar att GLT-1 är mycket känsligt för oxidativ stress och nedregleras efter skada och infektion i nervsystemet. Det har också visats att GLT-1 består av ett antal splice-varianter (splice=splits), där vissa splicer nedregleras och sedan återregleras efter skada. Efter t ex en traumatisk hjärnskada eller en infektion/inflammation skulle det hos en del patienter kunna vara så att GLT-1 proteinet inte återregleras helt vilket skulle ge upphov till en kvarstående uttröttbarhet. En sådan brist i återregleringsförmåga skulle kunna vara genetiskt betingad.

Vid långvarig smärta [9][10][11][12] har studier från senare år visat att en gliaaktivering på spinal nivå leder till produktion och frisättning av bl a cytokiner, fria radikaler, NO och andra neuroaktiva substanser. Detta kan skapa en ond cirkel då ett minskat glutamatupptag ökar neuronens retbarhet vilket förstärker smärtsignalerandet upp till thalamus men också till parietala cortex där signaltolkningen sker. Signalerandet kan enligt hypotesen p g a astrogliacellers aktiviteter liksom mikrogliacellers cytokinproduktion framkalla en omstrukturering, en utvidgning liksom ett nyskapande av synapser inom CNS – vilket skulle kunna vara mekanismen bakom bildandet av ett ”smärtminne”.

En kompletterande teori ( efter Bennett [13] ) tar fasta på att akuta såväl fysiska som psykiska stressorer orsakar frisättning i hjärnans tegmentala del av smärtlindrande ämnen som opioider och substans P vilka i sin tur frisätter dopamin i hjärnans accumbensregion. Men vid långvarig stress minskar dopaminsekretion vilket medför ökad smärta (hyperalgesi). – Mot denna bakgrund tänker man sig att fibromyalgi utvecklas – efter såväl psykisk stress som en inflammation – genom störningar i vissa cytokinfunktioner (t ex Il-8R), vilka bl a leder till ändringar i dopaminsekretionen. Vidare förmodas det att återkommande s k nocioceptiva nervsignaler, som kommer in från t ex senfästen, aktiverar vissa receptorer vilket orsakar frisättning av intracellulärt kalcium vilket medför utflöde av ämnet mitogen-aktiverad proteinkinas (MAPK). Denna MAPK-aktivering anses vara det som slår på en central sensitisering (Obata [14]).

/Robert Olin

[1] Rönnbäck L, Olsson T, Hansson E: Astrocyterna – hjärnans doldisar, delaktiga i neurastena symtom. Läkartidningen (97) 24:2956-61, 2000.

[2] Hansson E., Rönnbäck L.: Glial neuronal signaling in the central nervous system. FASEB J. 17, 341-348, 2003.

[3] Hansson E., Rönnbäck L. 2004: Altered Neuronal-Glial Signaling in Glutamatergic Transmission as a Unifying Mechanism in Chronic Pain and Mental Fatigue. Neurochem Res. 2

[4] Abbott, N.J., Rönnbäck, L. & Hansson, E. Astrocyte-endothelial interactions at the blood-brain barrier. Nature Reviews Neuroscience 7, 41-53, 2006.

[5] Lindqvist G., Malmgren H. 1993. Organic mental disorders as hypothetical pathogenic processes. Acta Psychiatr. Scand. (Suppl) 373:311-320.

[6] Rönnbäck L., Hansson E.: On the potential role of glutamate transport in mental fatigue. J Neuroinflammation 1:22, 2004.

[7] Rönnbäck L., Hansson E.: Cognitive impairment during recovery from whiplash injury – underlying mechanisms focusing on astroglial dysfunction in glutmatergic neurotransmission. J. Whiplash & Related Disorders 2, 17-29, 2003.

[8] Rönnbäck L., Hansson E.: On the potential role of glutamate transport in mental fatigue. J Neuroinflammation 1:22, 2004.

[9] Watkins LR et al: Immune activation: pain states. Pain 1995, 63: 289-302.

[10] Watkins LR, Maier SF: Beyond neurons: Evidence that immune and glial cells contribute to pathological pain states. Physiol. Rev. 82:981-1011, 2002.

[11] Olin R.: Trötthet & Värk. Rafaels förlag, 2002.

[12] Hansson E., Zügner R.: Kan kronisk smärta och smärtspridning induceras via gliala mekanismer? Läkartidningen (102) 47: 3552-8, 2005.

[13] Bennett R: Fibromyalgia: Present to Future. Curr Pain & Headache Rep 2004, 8:379-84.

[14] Obata K, Noguchi K: MAPK activation in nociceptive neurons and pain hypersensitivity. Life Sci 2004, 74:2643-53.